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二精神药物治疗的历史沿革（第2页）

不同个体对精神药物的治疗反应存在很大差异，为每个患者制订治疗方案时需要考虑患者的性别、年龄、躯体情况、是否同时使用其他药物、首发抑或复发，既往对药物的反应等多方面因素，决定选择药物和剂量。还要根据患者用药后的反应随时调整药物和剂量。

2.靶症状与药物选择：

同一类的精神药物在作用谱上也有一定的选择性，例如抗抑郁药中有些有较强的镇静作用，有些振奋作用突出；抗精神病药物也有些药物的镇静作用较强或抗阳性症状作用较强，有些对阴性症状或认知改善作用有一些治疗效果，在选择用药时需要分析患者的临床特点，优先选择针对性强的药物，以期获得较好治疗反应。

3.剂量滴定、评估有效适宜剂量和最低有效剂量的维持治疗：

有些药物治疗剂量范围较宽，且药物不良反应比较严重，不同个体对药物剂量的耐受程度也有较大差异性，首发患者的起始剂量通常从较低开始，根据患者的反应逐渐滴定剂量，以免发生严重不良反应影响患者治疗的依从性。过去接受过此类药物治疗者，可根据既往的耐受性，适当加快滴定速度，以期较早获得疗效。新型抗精神病药物通常不良反应小，剂量滴定可以更快些，而大多数新型抗抑郁药起始量即为治疗量，多不需要剂量滴定。药物剂量达到治疗范围后，应密切观察以确定一个有效低剂量作为患者的治疗量，当明确疗效不满意后再考虑加量或换药。

4.用药方式及剂型的选择：

目前绝大多数精神药物的剂型为口服普通剂型，对于自愿治疗的患者服用方便，大多数药物依据半衰期不同，采取日服一次或多次。由于精神疾病的特殊性，对于兴奋躁动、对治疗不合作的患者以及吞咽困难的儿童、老年患者，口服水剂、快速崩解片、注射针剂比较方便实用，而对于某些需要长期服用维持治疗而治疗依从性不良的患者，长效注射针剂常常是较好的选择。

5.疗效与安全性的综合评估：

在选择药物品种时，通常需对疗效和安全性作综合性考虑，对病情严重、特别是兴奋躁动、攻击性强或有严重自伤、自杀行为的患者，快速起效和镇静作用强的药物常常是优先考虑，但由于精神药物常常导致较多不良反应，安全性也是重要的考虑因素，对非住院治疗的患者常常是第一位的考虑因素。一旦患者开始精神药物治疗，需要密切观察患者的反应，随时根据治疗反应和不良反应调整治疗剂量和对症处理不良反应，对难以耐受不良反应的患者应考虑更换药物品种，避免产生严重不良反应，导致患者对药物的依从性不良。

四、药物相互作用

当药物的药理反应过程被同时给予另外的药物（或外源性物质）改变时就产生了药物间相互作用。药物相互作用的重要性在精神药理学领域日益明显，药物相互作用的三个主要类型是药代动力学的相互作用、药效学的相互作用和特殊的相互作用。药代动力学的相互作用发生在药物的药代动力学过程（吸收、分布、代谢、排泄）被另外一种药物所影响。药效学的相互作用发生在药物发挥作用时受其他药物所影响，它发生在受体或生物活性部位，以及影响血浆药物浓度。特殊的药物相互作用在少数患者中意外出现，是不可预测的，在给予具有已知药理反应的药物时产生。细胞色素P450酶（CYP）的活性在药物相互作用中具有重要作用。

1.细胞色素P450酶

除了锂盐直接通过肾脏排泄，多数精神药物是通过细胞色素P450酶代谢的。细胞色素P450酶系统分为家系与亚家系，这种分类基于氨基酸序列的相似性。处于同一亚家系的酶对药物和其他物质具有相对特异的亲和力。与药物代谢相关的主要酶包括：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C10、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A3和CYP3A4.

细胞色素P450酶可能参与的一种重要的药物相互作用是酶抑制。有些药物，包括一些精神药物，可抑制一个或多个P450酶，出现具有临床意义的药物作用。如果某种细胞色素P450酶被某一药物抑制，那么同时服用的另外一种依赖于此酶代谢的药物的血药浓度则会升高。如：CYP2D6是三环类抗抑郁药（TCAs）代谢的关键酶，如果患者同时服用一种三环类药物和另外一种可抑制CYP2D6的药物，就会导致三环类药物的血药浓度增高，相关的药物不良反应也增加。了解这种潜在结果的医生可能采取降低三环类药物的剂量。这个例子说明了临床处方酶抑制剂的一个关键原则：在许多情况下，在应用酶抑制剂的同时应用这种酶的作用底物药物并不是绝对禁忌，但应监测患者与药物剂量增加相关的症状和体征，如有必要，应减少底物药物剂量。许多药物代谢的细胞色素P450酶还不是很清楚，有关细胞色素P450酶在药物代谢中作用的发现正在不断积累。表28-1列出部分临床上重要的细胞色素P450酶的底物及抑制剂。

表28-1细胞色素P450（CYP）的诱导剂及抑制剂

注：HMG-CoA=3-羟基-3-甲基辅酶A

a：药物和物质通过这些酶代谢；b：2D6酶是三环类药物

抑制剂发挥作用相对较快（数分钟至数小时），并且可以在一定时间内逆转，这种时间与抑制剂的半衰期有关。另外，还存在大量的因个体间的药物代谢和酶抑制强弱差异从而改变药物代谢。导致这种个体化差异的原因一部分是遗传多态性的结果，这属于酶的遗传变异。携带大量减少活性酶的遗传多态性的人属于“弱代谢患者”，药物剂量大时有较高导致药物毒性的风险。而那些“超高代谢患者”，则可能减少通过加快药物的代谢，从而导致药效减退。

另外一种与细胞色素P450酶相关的药物相互作用是酶诱导。这种反应发生在肝脏分泌出的酶的数量增多的时候。这种酶活性的增加可以促进作为酶底物的药物（或代谢物）的清除，而使血浆中浓度降低。这种相互作用的一个潜在性风险是降低通过此酶代谢的药物的疗效。事实上，如果一个药物的临床功效受这种相互作用而减退，受影响药物的剂量需要增加才能达到原有的治疗效果所需的血清浓度。

2.蛋白结合

另外一种药物间相互作用发生在药物竞争蛋白结合位点时。简言之，药物通过循环系统运送到不同的部位而发挥药理作用。在血流中，大部分精神药物（锂盐除外）不同程度地结合血浆蛋白质。不与蛋白结合游离的药物具有药理学作用，而与蛋白结合的药物则无作用。当两种能与蛋白结合的药物同时出现在血液中，就会竞争性与蛋白结合。这种竞争可能导致原来与蛋白结合的药物解离，成为具有药物活性游离状态。这些相互作用被称为“蛋白结合的相互作用”。如果所涉及的药物具有高度蛋白结合率（少量的药物置换即可导致血浆游离药物浓度的大幅度变化）、低治疗指数、窄治疗窗（血浆药物浓度的小幅度改变即可导致中毒或药效降低）时，这种药物相互作用具有重要的临床意义。

3.吸收和排泄

由于吸收或排泄功能的改变而导致血浆药物浓度改变在精神药物中比较少见，故本章不做重点介绍。最常见的精神药物是锂盐，通过肾脏排泄功能改变而影响其血浆药物浓度。

4.药效特殊的相互作用

药效特殊的相互作用，是指某药物的药理学效用被另外一种药物在共同作用的受体或活性部位的影响所改变。比如，同时给予抗副交感神经药物和抗组胺药物时，可引起加倍的镇静、便秘及其他的抗副交感神经的作用。为将这类相互作用控制在合适的范围，临床医生必须了解患者服用的所有药物，并了解每种药物多方面的作用机制及受体的影响。

（赵靖平）

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