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三神经免疫学（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第二节

病因与发病机制

一、生物化学

抑郁障碍患者存在神经递质水平或神经递质相关神经通路的功能甚至结构的异常。失调节假说认为，抑郁障碍患者的神经递质功能和内稳态功能出现失调节，而药物治疗的药理学作用在于恢复这些系统的正常调节。大脑中有三个主要的神经递质系统：去甲肾上腺素（NE）能、多巴胺（DA）能和5-羟色胺（5-HT）能神经递质系统，在抑郁障碍的发病中都扮演重要角色。其他的神经递质，例如肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、γ-氨基丁酸等也与抑郁障碍的发病密切相关。研究发现，抑郁障碍不仅与神经递质的含量异常有关，也与它们受体功能的改变有关，即长期神经递质的异常，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变，这种改变不仅有受体本身数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能，甚至影响基因转录过程。

1.5-羟色胺（5-HT）假说

该假说认为5-HT功能活动降低可能与抑郁发作有关。由于选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀治疗抑郁症的疗效被广泛确认，使得5-HT递质系统与抑郁症发病的关系受到越来越多的关注。5-HT系统在调节睡眠、食欲、性行为、疼痛和昼夜节律方面有着重要的作用，而抑郁障碍患者在以上各个方面均有问题。位于脑干中缝核的5-HT神经元发出数十万的神经末梢与大脑皮层相连，向上投射到大脑皮层和边缘系统，构成密集的大范围的神经连接。5-HT假说认为5-HT功能低下与抑郁障碍的发生密切相关，主要依据是：①部分三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）可阻断5-HT的再摄取；选择性5-HT耗竭剂（对氯苯丙氨酸）可逆转三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的抗抑郁效应，可导致抑郁。②5-HT的前体色氨酸、主要代谢产物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）可以产生抗抑郁作用。③利血平可耗竭5-HT，导致抑郁；MAOI能抑制5-HT的降解，具有抗抑郁作用。既然增加突触5-HT释放的药物可以缓解抑郁障碍，那么抑郁障碍就可能是由于大脑5-HT的缺乏所致。血浆色氨酸（5-HT的前体）的变化对正常或抑郁个体的情绪均有明显的影响。研究发现抑郁障碍患者的血浆色氨酸水平较低，且代谢为中性氨基酸和注射左旋氨基酸后转化为5-羟基吲哚乙酸的速率均较低。

还有研究表明，抑郁障碍的发生可能与突触前膜5-HT

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受体超敏上调和突触后膜5-HT

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受体低敏下调有关。即由于突触前膜5-HT

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自身受体对5-HT敏感，受体数量增多（超敏上调），从而加强了对5-HT的合成及释放的抑制，使突触间隙中5-HT含量明显下降，低于神经传递所需数量；加之突触后膜5-HT

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受体对5-HT不敏感、受体数目少（低敏下调），信息传导速度减慢，从而引起抑郁障碍。动物实验表明，长期使用抗抑郁药（2周以上），可导致突触后膜5-HT

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受体对5-HT的敏感性升高（超敏），受体数量增多（上调），从而加强信息的传导；同时导致突触前膜5-HT

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自身受体对5-HT的敏感性降低（脱敏），受体数目减少（下调），解除对5-HT合成及释放的抑制，使5-HT合成与释放增多，保证突触间隙中5-HT含量达到正常传递信息所需数量，并作用于突触后膜超敏上调的5-HT

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受体，加速信息传导产生抗抑郁作用。短期使用抗抑郁药，可使中缝核周围5-HT含量增加，作用于突触前膜5-HT

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自身受体，由于5-HT

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受体超敏上调，抑制中缝核投射至皮层区末梢的放电，使皮层区5-HT含量不能增加，故不显出疗效。长期用药后，突触前膜5-HT

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受体对5-HT脱敏（低敏、下调），解除对中缝核投射至皮层区的抑制，皮层区放电增加，5-HT释放增多，突触间隙5-HT含量增多，从而出现抗抑郁作用。电生理实验表明，抗抑郁药长期应用是通过改变突触前、后膜5-HT

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受体的敏感性而实现抗抑郁作用的，这些受体敏感性的改变与抗抑郁药治疗起效时间明显相关。

多项研究发现5-羟色胺转运体蛋白（5-HTT）基因（SLC6A4）与抑郁障碍相关，该基因位于17q11.1-12，其5′端启动子区有一个44个碱基对的缺失或插入，形成长（L）或短（S）两个等位基因的功能多态性，称为5-HTT基因相关多态区（5-HTTLPR）。该多态性基因位点是近几年研究最多并有所发现的位点。尚未发现5-HTTLPR与抑郁障碍发生有直接相关性，但经历3次以上生活事件且携带S等位基因者中有33%发病而L纯合子只有17%发病，提示在应激性生活事件的影响下，携带S等位基因者抑郁障碍患病率更高，症状更多，有更高的自杀危险。5-HTT也是SSRIs等抗抑郁药作用的位点，故5-HTTLPR基因型与SSRIs的疗效可能密切相关。Tsai等人综述了9个研究，其中7个研究有以下发现：帕罗西汀在LL基因型患者中起效快，SSRIs对L等位基因携带者（LL或LS基因型）的疗效要优于S（SS）纯合子，在未缓解组的S纯合子的概率显著超过缓解组。总之，多数研究提示S等位基因携带者可能更易患抑郁障碍，并且对SSRIs治疗不敏感；而L等位基因是抵抗应激导致的抑郁障碍发生的保护因子，也是对SSRIs治疗有效的预测因子。

2.多巴胺（DA）系统假说

抑郁障碍动物模型和抗抑郁药的作用显示：DA在抑郁障碍的病因学中有重要地位。研究表明，增加DA功能的药物可缓解抑郁症状，如中枢兴奋剂苯丙胺和利他灵具有短暂的提高情绪的作用；DA激动剂如溴隐亭尽管在临床长期应用中效果不佳，但也有抗抑郁作用；MAOIs可能增加每次神经冲动所引起的DA释放量；新型非典型抗抑郁药如安非他酮（bupropion）主要通过阻断多巴胺的再摄取增加突触间隙DA含量。DA的主要降解产物是高香草酸（HVA），HVA可作为衡量DA转化率的指标，抑郁发作时患者尿中HVA水平降低。在相当一部分抑郁障碍患者（特别是有迟缓症状的患者）中，脑脊液HVA的浓度较低。精神病性抑郁障碍患者单独使用三环类抗抑郁药（TCAs）效果差，合并DA拮抗剂治疗则效果较好。在临床实践中，这类患者选用电休克（ECT）治疗可以取得较好疗效，可能与ECT选择性地影响DA系统功能有关。

3.去甲肾上腺素（NE）系统假说

利血平可以耗竭突触间隙NE引起抑郁。抑郁障碍患者尿NE代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG）水平降低，提示NE与抑郁障碍发生相关。但是现有研究发现抑郁障碍患者CSF中MHPG变化尚无一定规律。对NE受体的研究发现，使用长效抗抑郁药治疗的患者存在NE受体及环腺苷酸（第二信使）的敏感性减退，对抗抑郁治疗（包括TCAs，非典型抗抑郁药和ECT）产生不同的效应，导致大脑β-受体密度的减少。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）中某些药物可产生这种效应。突触前膜具有控制NE释放作用的α

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自主受体，研究表明抑郁障碍患者NE释放减少，是由于α

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