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二遗传因素（第2页）

（13q14-21）、5-HT

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（5q11.2-q13）、5-HT2c（Xq24）、5-HT6（1p35-p36）、5-HT7（10q21-24）、DRD4、DRD5、COMT、ZNF804A、BDNF、MIR206等。

此外，全基因组扫描筛选候选基因，候选基因表观遗传学调控研究成为当前的研究重点与热点。迄今，已经发表上千项有关双相情感障碍候选基因的关联研究结果、涉及的基因众多，但往往受限于诊断不够准确、样本量不够大以及研究对象随意纳入等情况，结果无法重复，缺乏有效结论。

近年来，国内外学者认为双相情感障碍的起病与环境和遗传因素都有关系，是环境和遗传因素共同作用所致，即通过表观遗传学机制起作用。表观遗传学研究环境和遗传因素相互作用的一种机制，指DNA的核苷酸系列不发生改变，但基因却发生了可遗传性的改变，主要包括DNA甲基化和染色体重塑等。如研究发现双相情感障碍患者外周血单个核细胞的DNA甲基化水平表达增高，且升高程度与躁狂严重程度呈正比。

三、神经递质

迄今，双相情感障碍发病机制可能与中枢神经递质功能异常有关的理论得到学界重视。由于中枢神经递质系统本身非常复杂，且各神经递质之间的相互作用也非常复杂，目前研究认为与双相情感障碍相关的神经递质包括5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸、γ-氨基丁酸、神经肽。

（一）5-羟色胺

脑内5-羟色胺（5-HT）具有广泛的功能，参与情绪调节、饮食、觉醒-睡眠周期、痛觉、体温、性行为、梦和下丘脑-垂体的神经内分泌活动的调节。双相情感障碍的5-HT假说越来越得到认可。该假说认为5-HT直接或间接参与调节人的情绪。5-HT功能活动降低与抑郁发作患者的食欲减退、失眠、昼夜节律紊乱、内分泌功能失调、性功能障碍、焦躁不安、不能应对应激、活动减少等密切相关；而5-HT功能增高则与躁狂发作有关。

大量资料提示中枢5-HT神经递质的变化和相应受体功能的改变与双相情感障碍的发生有关。比如，双相情感障碍患者尸检中发现脑脊液5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平低于正常人。双相情感障碍患者血小板上5-HT跨膜转运体功能减弱，血小板摄取5-HT减少，摄取5-HT上调机能减弱。

5-HT缺乏可能是双相情感障碍（躁狂症状和抑郁症状）的神经生化基础，是易患双相情感障碍的素质标记（traitmarker）；但仅有5-HT缺乏并不一定导致疾患，需兼有NE异常才会表现临床症状。

（二）去甲肾上腺素

脑内的去甲肾上腺素（NE）参与体温、摄食调节，有助于觉醒的维持。研究发现双相抑郁患者尿中肾上腺素代谢产物3-甲氧-4羟苯乙二醇（MHPG）较对照组明显降低，转为躁狂症时MHPG含量升高；酪氨酸羟化酶（TH）是NE生物合成的限速酶，而TH抑制剂α-甲基酪氨酸可以控制躁狂症，导致轻度的抑郁，可使经地昔帕明治疗好转的抑郁症患者出现病情恶化。因此，NE异常可能是双相情感障碍的状态标记（statemarker），NE不足出现抑郁症状，亢进则出现躁狂症状。但也存在与上述矛盾的研究报道。

（三）多巴胺

双相情感障碍的发病可能与多巴胺（DA）系统功能紊乱有关。研究发现某些抑郁症患者脑内DA功能降低，躁狂发作时DA功能增高。其主要依据：多巴胺前体L-DOPA可以改善部分单相抑郁症患者的抑郁症状，可以使双相抑郁转为躁狂；多巴胺激动剂，如Piribedil和溴隐亭等有抗抑郁作用，可使部分双相患者转为躁狂；新型抗抑郁药，如安非他酮（bupropion）主要阻断多巴胺的再摄取。研究发现抑郁发作时，尿中多巴胺的降解产物HVA水平降低。另有报道，能阻断多巴胺受体的抗精神病药物，可治疗躁狂发作，亦说明心境障碍患者存在DA受体的变化。

（四）乙酰胆碱

正常情况下，乙酰胆碱（Ach）能与去甲肾上腺素（NE）能神经元之间存在平衡。当脑内Ach能神经元过度活动、NE能降低，可能导致抑郁；而NE能神经元过度活动、Ach能降低，则可能导致躁狂。主要证据有：毒扁豆碱（胆碱酯酶抑制剂）以及能提高脑内胆碱能活性的药物使正常对照组诱发抑郁、抑郁患者的抑郁症状加重、躁狂患者的躁狂症状减轻；而毒扁豆碱可使正常对照组血浆可的松水平提高、地塞米松抑制试验（DST）阳性、能提高正常人脑脊液中MHPG水平，故推测某些患者可能存在Ach能与NE能的不平衡。

（五）谷氨酸

中枢神经系统中谷氨酸（Glu）是中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸。谷氨酸受体分为离子型和代谢型，依据受体拮抗剂不同又可分为NMDA受体、AMPA受体和KA受体三类。研究显示双相情感障碍患者谷氨酸能系统的异常，可能与额叶皮质甘氨酸高亲和力，NMDA受体的下调和局部脑区谷氨酸转化率的改变有关；儿童与青少年双相情感障碍未治疗患者的脑内谷氨酸盐水平明显低于已治疗患者和健康者；锂盐及丙戊酸都能促进脑内谷氨酸释放增加，兴奋NMDA受体，导致钙离子内流；抗抑郁药物或NMDA受体拮抗剂可以抑制前额叶皮质谷氨酸释放，从而缓解抑郁症状。谷氨酸、NMDA受体、钙离子通道、钠离子通道实质上构成了神经元之间信号传导的一个功能系统，并与G蛋白及Pl系统有相互间的信号传递。

（六）γ-氨基丁酸

Γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，与谷氨酸系统具有相互制约作用。临床研究发现能提高脑内GABA浓度的抗癫痫药如丙戊酸、卡马西平具有抗躁狂作用，可以作为心境稳定药使用，其药理作用可能对脑内GABA含量的调控有关。有研究发现，双相情感障碍患者在治疗前其血浆GABA水平低于对照组，在治疗后升高。治疗前血浆GABA水平低的双相情感障碍患者，在丙戊酸治疗后躁狂症状改善更加显著，但是锂盐治疗的患者则无此相关性。抗抑郁药物及电休克治疗（ECT）也可以提高GABA-β受体数目。GABA受体拮抗剂具有抗抑郁样特性，可能是由于GABA受体拮抗剂与GABA能、5-HT能与NE能神经系统相互作用的结果。

（七）神经肽

神经肽Y（neuropeptideY，NPY）是一种含有36个氨基酸残基的多肽，广泛分布于哺乳动物中枢神经系统和胃肠道，神经肽Y除可收缩血管、升高血压、参与食欲调节外，还与应激反应有关。研究发现实验性抑郁大鼠血浆和部分脑区神经肽Y含量同步下降，抗抑郁药物治疗后神经肽Y含量显著升高，动物的抑郁行为也随之改善。另外，神经肽Y在下丘脑还参与摄食及昼夜节律的调节，在边缘系统参与情绪的整合。神经肽系统在情感障碍的发病机制中并不是独立发挥作用，而是和5-HT系统、NE系统以及DA系统相互影响、相互依存，共同参与对情绪的调节，它们之间的具体作用机制目前仍然不清楚，尚需进一步的研究。

四、神经内分泌

近年来大量研究资料证实某些内分泌改变与双相情感障碍有关。主要涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）及下丘脑-垂体生长素轴（HPGH）的改变。但具体机制尚不清楚，可能是多因素相互作用的结果。

（一）下丘脑-垂体-肾上腺轴

下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitaryadrenalaxis，HPA）是指从下丘脑发动至糖皮质激素合成的神经内分泌支配轴。众多研究提示HPA轴与抑郁发作之间有密切关系。抑郁症和双相情感障碍患者的HPA轴活性增高，包括中枢促肾上腺皮质激素释放激素、垂体促肾上腺素皮质激素和肾上腺糖皮质激素。抑郁发作患者HPA活动过度，具体表现在地塞米松抑制试验（dexamethasonesuppressiontest，DST）中出现脱抑制和血浆基础皮质醇水平增高这两个方面，DST阳性率非常高，但是在单相抑郁与双相抑郁患者中均为50%左右，两者间差异没有显著性，而且在其他精神障碍的患者中也有较高阳性率。

（二）下丘脑-垂体-甲状腺轴

多数研究发现，双相情感障碍患者中TSH对TRH的反应增强，血浆基础TSH浓度升高。双相情感障碍患者还有其他的下丘脑—垂体—甲状腺轴（hypothalamic-pituitary-thyroidaxis，HPT）异常，包括TSH对TRH的反应钝化，血浆TSH浓度夜间峰值钝化或缺失，抗甲状腺微粒体抗体或抗甲状腺球蛋白抗体的出现率也较高。抗甲状腺素抗体并非锂盐治疗后产生，但锂盐能加速该抗体的形成。

甲状腺功能减退与临床上部分双相情感障碍患者抑郁和躁狂的快速转换有关，也有报道伴有快速循环发作的双相情感障碍患者较无快速循环发作的双相情感障碍患者而言，甲状腺功能减退的发生率更高，此部分患者用甲状腺激素治疗可能有效。部分双相情感障碍患者，尤其是女性及难治性患者存在甲状腺功能低下。据统计，18%～25%抑郁发作患者有不同程度的甲状腺功能减退，9%～20%抑郁发作患者抗甲状腺抗体水平增高。由于疾病长期反复发作可能导致神经内分泌调节功能改变，反过来又加重疾病本身，从而形成恶性循环。

（三）下丘脑-垂体-生长素轴

研究发现，情感障碍与下丘脑-垂体-生长素轴（hypothalamic-pituitary-growthhormoneaxis，HPGH）的关系体现在双相抑郁发作和精神病性抑郁发作患者中生长素（GH）对地昔帕明（desipramine）的反应降低，部分患者GH对胰岛素的反应也降低，而在躁狂发作患者身上发现GABA激动剂巴氯芬（baclofen）可以激发的GH明显分泌的情况，而此种情况在抑郁症患者中不存在。尽管以上证据表明双相情感障碍患者GH调节不正常，但目前其中的具体机制仍不清楚。

五、生物节律

生物节律紊乱是双相情感障碍的病因机制之一。社会授时因子理论指出，生活事件可以扰乱授时因子，影响生物节律，从而导致情绪症状的出现。内部激发理论指出，双相情感障碍患者的生物节律系统较健康个体敏感，容易受到外界影响而紊乱，而紊乱后的体内生物节律可增强授时因子理论中生物节律的紊乱，进而共同引起情绪症状。

Malkoff-Schwartz等人进行了大量的研究，发现与正常对照组相比，双相情感障碍患者在发病的前8周经历的社会生物节律紊乱（socialrhythmdisruption，SRD）事件更多，并且至少经历一件SRD的比例远高于对照组（55%与10%）。组间比较还发现，在躁狂组SRD事件与疾病发作相关，研究提示SRD事件的8周的时间窗可能促发躁狂，而对抑郁没有该作用；作者还认为SRD事件与躁狂相关可能是因为躁狂更受社会生物节律的影响。但由于研究的样本量比较小，故该结论仍需谨慎看待。2000年，Malkoff-Schwartz进一步深化了研究，他们比较了正常对照和心境障碍患者8周和12周的SRD。患者组分为4组，分别为双相躁狂（21例）、双相抑郁（21例）、双相快速循环（24例）以及单相抑郁（44例）。组间比较发现躁狂患者在发作前经历更多的SRD事件，这与先前的结果一致。而20周的结果与8周结果的差异没有统计学意义。

双相情感障碍患者存在各种生物节律的改变。躁狂或抑郁发作时，患者出现睡眠规律改变（躁狂发作时，睡眠需要量减少，睡眠总时长减少；抑郁发作时，睡眠总时间、入睡时间延长，而有效睡眠减少，呈现片段睡眠，睡眠质量差）。除了睡眠规律改变外，双相情感障碍患者还存在饮食规律改变（食欲减退）、兴趣活动改变（活动增大或减少），并有心率、血压、脉搏、血清皮质醇、甲状腺素、褪黑素水平等改变。且上述改变在双相情感障碍缓解期仍可能有不同程度的体现。

双相情感障碍的生物节律紊乱可能与某些生物钟基因（

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