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二病因和发病机制（第4页）

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受体数目增加，且与患者生前评定的阳性症状呈正相关。PET和SPET利用合适的同位素标记的配体，对未服药患者脑中DA受体和DA合成进行研究，多数研究并没有发现在DA受体数目上有明显的差别。然而，Harrison利用更为综合的方法，通过测定D

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核素配体（[

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C]雷氯必利）的置换情况进行体内药物激发，对活体DA的释放情况进行观察，发现急性期精神分裂症患者注射苯丙胺后引起的[

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C]雷氯必利结合能力与对照组比较减少2倍。研究显示，未使用苯丙胺的急性期精神分裂症患者存在过度的DA释放，这支持精神分裂症“多巴胺功能亢进假说”。进一步的研究揭示，急性期精神分裂症患者突触前DA释放的增加程度与患者对D

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受体拮抗剂的治疗效果相关。缓解期患者DA释放恢复正常，说明DA过度释放直接与急性精神病性症状有关。同时，多方面的证据提示存在前额叶DA功能调节的低下，并与疾病持久的认知功能缺陷有关。

传统多巴胺假说的主要不足是不能解释阴性症状的产生机制，DA释放增加不能解释慢性精神分裂症的症状。近来，Carlsson等提出了多巴胺能神经发育缺陷假说，该假说认为：精神分裂症初始并非中脑边缘系统DA功能过度增强，而是多巴胺能神经突触发育不全（由于遗传或环境因素所致），患者脑区存在多巴胺能神经功能不足的状态（某些多巴胺神经通路发育障碍或前额叶皮质D

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受体原发性降低）。在儿童期这种功能不足可能没有明显地表现出来；到了青春期后，多巴胺能神经尤其是中脑皮质通路（与阴性症状、认知功能相关）的负荷加重，即表现出该通路的DA功能不足。随之，大脑启动反馈机制，中脑多巴胺神经元代偿性增加DA的释放，以适应中脑皮质DA的需求。同时，其他通路DA的释放也受此影响而代偿性释放增加，从而导致中脑边缘多巴胺通路过度激活，出现幻觉、妄想等阳性症状。因此，该假说认为精神分裂症的核心症状是认知功能减退和阴性症状。

2.谷氨酸能神经功能异常假说

谷氨酸作为一种氨基酸神经递质，是脑中一种主要的兴奋性神经递质，在精神分裂症中的作用正日益受到关注。一些重要的发现是：谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（苯环利啶和氯胺酮）可在受试者身上引起幻觉及妄想，但同时也会导致情感淡漠和退缩等阴性症状。而NMDA受体调质（如甘氨酸）具有一定抗精神病效果，这些作用于NMDA谷氨酸能受体甘氨酸位点的药物已经被认为是有希望治疗中度到重度阴性症状以及认知功能损害的药物。使用放射性配基结合法及磁共振波谱技术，发现精神分裂症患者大脑某些区域谷氨酸受体亚型的结合力有显著变化，如海马NMDA受体表达下降、皮质某些NMDA受体亚单位表达则增加。尸检发现谷氨酸能神经传递的多种异常，如在内侧颞叶区域谷氨酸能标志物是降低的；而在额叶区域，某些突触后谷氨酸受体的密度有所增加。因此推测，中枢谷氨酸功能不足可能是精神分裂症的病因之一。

有关精神分裂症谷氨酸假说的理论有三个方面。其一是“NMDA受体功能下降模型”，该理论认为NMDA受体功能低下是精神分裂症的重要致病因素之一。其二，精神分裂症的多巴胺异常是继发于谷氨酸能神经元调节功能紊乱基础之上的。其三，研究发现，精神分裂症易感基因与谷氨酸传递有关。

3.5-羟色胺异常假说

早在1954年，Wolley等就提出精神分裂症可能与5-羟色胺（5-HT）代谢障碍有关，证据之一就是致幻剂麦角酸二乙酰胺是一个5-HT

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受体激动剂。尸检和脑功能影像研究发现，精神分裂症患者额叶皮质5-HT

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受体表达下降、5-HT

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受体结合能力下降；另有研究报道，未经药物治疗的患者大脑皮质中5-HT

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受体结合能力下降。这进一步支持5-HT的病理生理作用。

5-HT神经元在神经发育中的作用，以及5-HT与多巴胺和谷氨酸之间的相互作用日益引起人们的关注。5-HT

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受体激动剂可抑制DA的合成和释放，而5-HT

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受体拮抗剂可使A10DA神经元放电增加，能增加中脑皮质及中脑边缘系统DA的释放，这与治疗阴性症状、减少锥体外系反应有关。药理学方面的研究证据，抗5-HT

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受体药物利坦舍林通过拮抗5-HT

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受体可激活中脑皮质DA通路，改善阴性症状和认知功能。第二代抗精神病药物物如氯氮平、利培酮、奥氮平等，其不典型特征正是由于除了对中枢DA受体有拮抗作用外，还对5-HT

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受体有很强的拮抗作用，故对阳性、阴性和认知症状均有效。利培酮就是氟哌啶醇（D

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受体拮抗剂）与利坦舍林（5-HT

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