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三分子遗传学研究（第2页）

（一）双生子法

经典的双生子研究运用单卵（monozygosity，MZ）和异卵（dizygosity，DZ）双生子的信息来解决遗传和环境因素对一个性状的影响。双生子研究有两种不同的类型，一种是通过患病先证者收集的双生子，一种是基于人群的双生子登记系统。前者适用于探索一些相对罕见的疾病，后者更适用于研究常见性状和定量的表型。无论何种方法，他们都基于相同的双生子研究的基本原理，阐述如下。

1.群体遗传和双生子研究方法

根据群体遗传学（Biometricalgenetic）的理论，可以根据观测到的双生子表型写出关于遗传和环境的结构方程。通过对比家族成员之间观测到的和预期的相关性，可以预测出遗传和环境在其中发挥的作用。在行为遗传学中，遗传和环境的变量有以下几种。

（1）加性基因效应（additivegeneticinfluence，A），指所有影响表型基因座的等位基因效果总和。

（2）非加性基因效应（non-additivegeneticinfluence），指相同基因座等位基因之间的相互作用，包括显性基因（dominance，D），或不同基因座之间的相互作用。

（3）家庭成员共同分享的环境因素，简称共享环境因素（monenvironmentalinfluences，C），如家庭的社会经济因素、父母教养方式或饮食习惯等同时对两个双生子产生相同作用的因素。

（4）个体特异性环境因素（uniqueenvironmentalinfluences，E），指对同一个双生子家庭中两个体产生不同影响的因素。如遭遇特殊事件、父母态度不同，并且包括了测量误差。

综上所述，表型的总方差（VT）可以表示为VT=VA+VC+VD+VE。因为在MZ和DZ双生子中，A和D有不同程度的相关，而C和E相关程度相同，故双生子资料可以估计不同因素贡献的方差。在MZ双生子中，A和D因素的相关性均为1，而在DZ双生子中分别为12和14。MZ和DZ双生子的C因素相关性均为1，而E因素不相关。MZ双生子之间的差别完全是由个体特异性环境因素的造成的，两个体之间的相关即由基因和共享环境因素贡献的。因此根据Falconer规则：

DZ双生子表型之间的差异来自于基因和环境两个方面。在一起成长的双生子中，除了基因的影响，共享的环境因素也会使两者表型趋于相同。

与DZ对相比，MZ对之间的相关性更大。因此同时得到MZ和DZ双生子的信息可以从表型的个体差异中找到表型之后隐藏的基因或环境因素。根据双生子的关系式①和②，可以得出遗传和环境因素作用的大小：

如果考虑D因素而不是C因素，则

表型之间的相关系数可以初步提示遗传和环境之间的关系。对于相同表型的双生子对应的系数，可以发现，如：

rmz=rdz，则仅有E作用

2×rdz>rmz>rdz，则A，C和E起作用；

rmz>2×rdz，则A，D和E均起作用。

在双生子分析传统的结构方程单变量模型中，往往假设可观察到的表型是受到加性基因A、显性基因D、共享环境C和独特的环境E这些潜变量的影响。但是由于单变量模型里面总共只有三个统计量：表型方差、同卵双生子不同个体之间的协方差和异卵双生子不同个体之间的协方差，所以要使得单变量结构方程模型可解，最多只能有三个待定参数。一般的做法是在显性遗传D和共享环境C之间选择一个进行估计。

在现代的遗传学研究中，遗传度分为狭义遗传度（narrow-senseheritability）和广义遗传度（broadsenseheritability）。前者是指表型方差中加性基因方差的百分比，后者指所有遗传因素对表型方差的贡献，包括加性基因、显性基因、上位基因（epistatic），以及父母表型对个体的直接影响（maternalandpaternaleffects）。如果选择估计共享环境C，则可以计算狭义遗传度，

h

2

=VAVT。

2.双生子分析的假设

经典的双生子法有很多假设。重要的是这些假设的含义以及它们和性状之间的现实意义。双生子方法的假设包括：

第一是随机婚配，也就是不存在相似遗传背景的个体间婚配。正是由于这个假设，后面关于异卵双生子遗传因素在不同个体间的相关才能合理设置为0.5。

第二是相同的环境。共享的环境对MZ和DZ双生子影响程度相同。

第三是遗传和环境的交互作用。假设遗传和环境之间不存在相互影响，可直接观察到的表型变量和代表遗传因素的潜变量，代表共享环境的潜变量和代表独有环境的潜变量之间存在线性关系。

第四是就进行研究的表型而言，双生子与普通人群没有区别。

（二）分析方法

1.结构方程和通路分析

结构方程模型是由SewellWright（1921）首先提出。这一方法目前已成为一种双生子研究的标准方法。它可以同时拟合一系列的线性结构方程，找到与观察数据的方差、协方差相匹配的遗传和环境参数，其工作原理见图2-10。结构方程拟合的过程包括构建、拟合、评价和修正。在建立模型时，从生物遗传学的角度对方差的来源提出假设，通过通径法则或者协方差代数矩阵得到预测的方差协方差模型；同时，从已知的双生子数据，得到实际的方差协方差模型，用结构方程模型对预测的和实际的方差协方差模型进行拟合。在构建模型时必须充分考虑变量间关系。同时需考虑不同模型的意义，考虑指标误差项相关的意义。

通路分析方法在可视化和图示方面有先天的优势，可以清楚地通过图例把变量表型和目标变量之间的因果和相关关系展示出来。图2-11是一个完整的单变量双生子模型，两个双生子的观测表型数据表示为方块中，不可观测的变量、潜变量，则表示在圆圈中，如遗传和环境因素变量。因果关系有单箭头来表示，从潜变量指向观测变量。估计的路径值（即回归系数）表示潜变量对观测变量的作用，用a、c、d和e表示。潜变量之间的双箭头则表示它们之间的相关系数。

图2-10结构方程模型拟合过程

图2-11双生子单变量表型的相关通径图

加性遗传效应（A）和非加性遗传效应（D）在MZ双生子中相关系数为1，在DZ双生子中相关系数分别为0.5和0.25；家庭成员共同分享的环境因素（C）的相关系数在MZ和DZ中均为1，因为他们在相同的家庭中成长；个体特异环境因素（E）在MZ和DZ中均不相关，是同一个家庭不同成员之间表型方差的来源。a、d、c、e分别为A、D、C、E相应的负载系数。

结构方程模型（structuralequationmodelling，SEM）可以充分利用矩阵的性质和统计方法的特点，使用数据将具体的分析量化。比如可以将表型和某个感兴趣的基因之间的因果关系赋予一个合理的权值，这将使得随后的研究工作有据可依和更加严谨。

SEM程序包括了矩阵计算和数据的优化过程，比如Mx、LISREL、Mplus和AMOS。其中Mx是广泛应用于双生子分析设计的免费软件，它有灵活的处理模型拟合功能，可以绘制通径图，并在FORTRAN平台上进行模型优化和矩阵代数的计算。目前，开发者进一步升级到采用R平台的Open-Mx。

在OpenMx软件中，原始数据和协方差矩阵都可以作为输入的数据，运用全信息极大似然估计（fullinformationmaximumlikelihood，FIML）对参数进行估计，比如A、C、D和E的路径值。同时，原始数据的缺失值可以在全信息极大似然估计的过程中自动处理。

SEM软件采用最小对数似然函数对模型进行优化，利用似然函数（minus2loglikelihood，-2LL）作为拟合优度的目标指数。依赖该指标判断哪一个模型更好的拟合了原始数据。除了-2LL，另外一些指标也可以帮助我们判断模型的拟合优度，比如AkaikesInformationCriteria（AIC）。采用拟合指数最好的模型作为最佳模型，估计其参数。

OpenMx可以比较模型拟合的好坏。模型相对于饱和模型（saturatedmodel）的拟合优度似然比是服从卡方分布的，所以可以设置显著性水平对模型之间的差异进行卡方检验。这里所谓完美拟合的饱和模型是指所有的协方差均自由估计，所以他们的最大似然估计值即是样本的协方差。没有显著差异的卡方值表示模型和他们的数据一致，相反则表示模型对数据的拟合不理想。这个模型并不能反映实际的情况，所以不应该采用该模型。卡方检验的自由度等于实际观测到的统计量的数量（通常就是样本方差和协方差的数量）减去模型中需要估计的参数的个数。

2.多元回归分析

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