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第四节 精神疾病的遗传学（第6页）

该方法主要的计算步骤包括：①基于连锁不平衡获得独立的相关区域；②基于区域的permutation方法去计算经验富集

P

值；③对第二步的

P

值基于基因水平进行多重校正。如应用该方法对36989例精神分裂症患者和113075例正常对照的GWAS分析结果进行通路分析，发现脆性X智力低下蛋白（fragileXmentalretardationprotein，FMRP）交互体（mRNAs）以及钙离子通道。

2.FORGE

该方法主要的计算步骤有：①通过基因组信息映射每个SNP到特定的基因上；②解析不同的基因集；③对基因或基因集的计算结果进行Meta分析，其中对每个通路分析采用了非参数检验方法。该软件只需SNP信息及其对应的

P

值，以及对普通遗传相关分析软件的结果都能分析。在计算过程中对基因或基因区域中的遗传突变位点基于连锁不平衡进行校正。该工具下载地址：https：github.intiFORGE。

3.MAGENTA

该方法在执行通路分析时需要以下三个步骤：①在基因或基因间区域中选取最小

P

值的SNP位点；②采用多元线性回归方法对所得

P

值基于基因大小和连锁不平衡进行校正；③利用非参数检验得到通路分析的

P

值。GWAS分析结果的

P

值输入软件中即可计算。

4.Setscreentest

该方法基于Fisher检验去综合基因的

P

值或通路的

P

值，在计算过程中考虑了SNP之间的相关结构或连锁不平衡。该方法在计算过程中调用了PLINK分析软件。在通路分析或基因集分析中，一般考虑至少一个SNP出现在通路或者基因集中。该方法和FORGE方法相似。

5.ALIGATOR

该方法和前面列举的方法有所不同，在分析过程中采用随机抽样10万次的形式去评估基因集的大小，并且应用了bootstrap方法计算经验性

P

值。

（四）蛋白质交互网络（protein-proteininteraction，PPI）

在复杂疾病的遗传研究中，常常得到的结果是一组易感基因，为了观察基因间蛋白质水平的关系，需要对结果进行后续分析。蛋白质的相互作用是指蛋白质分子间的相关性，并从生物化学信号转导和遗传网络角度去研究这种关系。生命的基本过程是不同蛋白质在时空上有序协同作用的结果；信号传导是利用蛋白质相互作用将信号从细胞外部转到细胞内部；代谢也是蛋白质复合体或者多蛋白网络协同作用来实现的。因此蛋白交互作用在生物过程和疾病研究中起着重要的作用。

蛋白质交互数据库，目前已有大量的蛋白质交互数据信息存储在公共的数据库里，从而提供了大量的蛋白质交互信息，其中包括BOND数据库、DIP数据库、MIPS数据库、GRID数据库、MINT数据库和intAct数据库等。从这些数据库中可以得到不同物种的蛋白质交互信息及其实验证据。

1.BOIN数据库（http：bind.ca）

该数据库是生物分子对象网络数据库（BiomolecularObjectNetworkDatabank）中最重要的组成部分。主要记录蛋白质相互作用在内的生物分子间的相互作用信息，并将其中的信息分为经过人工检查的可信信息和高通量数据信息。用户可以通过网络工具查找相互作用信息也可以将相互作用信息下载到本地进行分析。

2.DIP数据库（http：dip.doembi.ucla.edu）

该数据库中也含有人工检查的可用信息和自动计算方法所获取的高通量数据。该数据库可以按照不同物种选择下载不同格式的蛋白质相互作用信息。用户可以通过网络信息工具查询相互作用信息也可以将相互作用信息下载到本地进行处理。

3.MIPS数据库（http：.helmholtz-muenchen.deenmips）

该数据库是跨物种的综合数据库，也包含多种其他的数据库。其中的CYGD数据库提供了比较完整的酵母蛋白质交互作用信息。而MIPS哺乳动物数据库MPPI则提供了经过人工检查的哺乳动物蛋白质相互作用信息。用户可以通过网络信息工具查询相互作用信息也可以将相互作用信息下载到本地进行处理。

4.BioGrid数据库（http：.thebiogrid.com）

该数据库是一个包含多物种蛋白质交互作用的数据库。该数据库中既包括物理作用信息也包括遗传交互作用信息。物理交互作用信息是指蛋白间通过空间构想或者化学键彼此发生的结合或化学反应。遗传交互作用是指在特殊环境下，蛋白或者其编码基因受到其他蛋白或者基因的影响，常常表现为表型变化之间的关系。用户可以通过网络信息工具查询相互作用信息也可以将相互作用信息下载到本地进行处理。

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